Neutralisierende Antikörper (NAK) gegen Interferon-ß und Natalizumab: Einfluss auf die Therapie?

Antikörper sind körpereigene Eiweiße (Proteine), die von speziellen Immunzellen, den B-Lymphozyten, gebildet werden. Sie sind ein wichtiger Teil der erworbenen Immunabwehr. Ihre Aufgabe ist es, körperfremde Stoffe, auch Antigene genannt, zu erkennen, zu markieren und unschädlich zu machen. Antigene können z. B. Viren, Bakterien, Medikamente (so z. B. Interferon-ß und Natalizumab), fremde Organe, Silikone, Latex, Pollen u.v.m. sein. Antigene besitzen Oberflächenstrukturen, die vom Immunsystem, z. B. von den Antikörpern, als körperfremd identifiziert werden. Dabei führt in der Regel jedes Antigen zur Bildung spezieller Antikörper, die im Sinne des Schlüssel-Schloss-Prinzips spezifisch nur an dieses Antigen binden.

So konnten auch bei MS-Patienten, die mit Interferon-beta 1a, Interferon-beta 1b oder Natalizumab behandelt wurden, Antikörper nachgewiesen werden, die spezifisch an diese Substanzen bzw. Medikamente „andocken“. Ein Teil dieser Antikörper bindet an Oberflächenstrukturen auf den Interferon-beta bzw. Natalizumab Molekülen, die für die therapeutische Wirkung dieser Substanzen nicht notwendig sind. Diese Antikörper bezeichnet man als „bindende Antikörper“. Sie sind häufig und meist früh nach Therapiebeginn im Blut nachweisbar und gehen – den bisherigen Daten zufolge - nicht mit einer Verminderung der Wirksamkeit des Medikamentes einher. Anders verhält es sich mit einer anderen Gruppe von Antikörpern, den Neutralisierenden Antikörpern (Abkürzung: NAK). Die NAK binden an Oberflächenstrukturen, die essentiell für die Wirkung der jeweiligen Substanz sind - in unserem Fall die Beta-Interferone und Natalizumab. Sie unterbinden somit die erwünschten Wirkmechanismen des verabreichten Medikamentes auf den Organismus, sprich sie neutralisieren die Wirkung des Medikaments.

Der Nachweis von NAK im Blut von mit Interferon-beta (IFN-β) behandelten Patienten gelingt nach bisherigen Daten meist in dem Zeitraum von 6 bis 24 Monaten, danach besteht ein niedriges Risiko NAK auszubilden. Bei allen 3 IFN-β Präparaten konnten neutralisierende Antikörper nachgewiesen werden.

Zusätzlich unterteilt man die NAK in transiente (vorübergehende) und bleibende (persistierende) NAK. Es zeigte sich, dass hochtitrig-persistierende NAK gegen IFN-beta Präparate eher mit einem Wirkungsverlust der beta-IFN assoziiert sind. So kam es bei Patienten mit persistierenden NAK zu einer Zunahme der Schubfrequenz, einer Vermehrung und Vergrößerung der Läsionen im Zentralnervensystem und zu einem Fortschreiten der Behinderung.

Allerdings schwanken die NAK-Konzentrationen im Verlauf der Therapie stark. Eine erste hohe Konzentration von NAK kann bei der 2.Testung nach drei Monaten rückläufig bzw. nicht mehr nachweisbar sein. Weiterhin können NAK auch bei Personen nachgewiesen werden, die bislang noch nie mit IFN-beta behandelt wurden. Gleichwohl können Patienten mit hochtitrigen NAK einen ganz normalen Therapieverlauf aufweisen.

Diese Tatsachen zeigen, dass aktuell weder die Bedeutung noch die Auswirkungen der NAK gegen IFN-ß befriedigend geklärt sind. Von der Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) und einer Vereinigung der amerikanischen Neurologen (AAN) wird die Testung auf NAK gegen IFN-ß nur empfohlen, wenn es zu einer eindeutig klinischen/radiologischen Verschlechterung bzw. einem Therapieversagen unter der Therapie mit IFN-ß kommt. Sollten dann hochtitrige und persistierende NAK in den Verlaufskontrollen (mindest. 2-malige Testung) nachgewiesen werden, ist bei einer Verschlechterung des klinischen Verlaufs eine Umstellung der Therapie auf ein Nicht-IFN-beta Präparat indiziert. Effektive Maßnahmen zur Reduktion der NAK sind bisher nicht ausreichend für den klinischen Gebrauch belegt.

Für Natalizumab ist die Studienlage dagegen eindeutig. So kommt es bei 6% der mit Natalizumab behandelten Patienten zum Auftreten von persistierenden NAK gegen Natalizumab. Das Auftreten von NAK ist mit einem deutlichen Wirkverlust von Natalizumab assoziiert. Es zeigte sich, dass bei Patienten mit persistierenden NAK deutlich erniedrigte Natalizumab-Konzentrationen im Serum vorlagen. Auch wurde schnell deutlich, dass persistierende NAK gegen Natalizumab mit einem erhöhten Auftreten von infusionsbedingten Nebenwirkungen (einschl. Überempfindlichkeits-reaktionen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Nesselsucht, Rigor oder Gesichtsrötung) assoziiert sind.

Empfohlen wird daher die Testung auf NAK gegen Natalizumab bei klinischem oder radiologischem (im MRT nachweisbaren) Fortschreiten der MS. Auch hier findet die Unterscheidung in transiente- und persistierend-positive NAK statt - mittels einer zweimaligen Testung (2. Test nach 1 Monat). Sollte auch in der 2. Testung ein positiver Nachweis von NAK vorliegen wird aktuell ein sofortiger Abbruch der Therapie empfohlen.

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