Projekte der AG Stalla
Zusammenfassung
Die Forschungsprojekte der Gruppe stehen in engem Zusammenhang mit den endokrinologischen, neuroendokrinologischen und metabolischen Störungen der Patienten in unserer Neuroendokrinologischen Ambulanz. Unsere Patienten mit hormoneller Über- oder Unterfunktion oder metabolischen Störungen weisen sehr oft neuropsychologische und psychopathologische Anomalien auf (Fig. 1); andererseits haben psychiatrische und neurologische Patienten, die in unserer Psychiatrischen Klinik behandelt werden, sehr oft endokrine oder metabolische Störungen. Auf klinischer Ebene ist die Aufgabe der interdisziplinären Gruppe, die aus Ärzten und Biologen besteht, die Erklärung der Beziehung zwischen endokrinen/ metabolischen und neurologischen/ psychiatrischen Erkrankungen durch vergleichende Studien entsprechender Parameter bei Patienten während der Akutphase der Erkrankung und nach Normalisierung. Auf zellulärer Ebene ist das Ziel der Gruppe, die molekularen Mechanismen von endokrinen und metabolischen Störungen zu identifizieren und, basierend auf diesen Erkenntnissen, neuartige medizinische Konzepte für die Behandlung betroffener Patienten zu entwickeln (Fig. 2).
Klinische Projekte
Hormonmangel nach Schädel-Hirn-Trauma (SHT) und anderer Hirnschädigungen ist ein Teil des Schwerpunkts unserer klinischen Forschung, in der hypophysäre Störungen untersucht werden. Es wurde bereits eine kooperative prospektive Längsschnittstudie durchgeführt, in der eine Prävalenz von posttraumatischem Hypopituitarismus von 56 % nach 3 Monaten und 36 % nach 12 Monaten nachgewiesen wurde, was eine Erholung von zuvor nach SHT gestörten endokrinen Achsen zeigt. Die Pathomechanismen von durch SHT verursachten Hypophysenstörungen werden im Tiermodell sowie mittels Gewebeproben aus Gehirnen von Unfallopfern untersucht. Eine multizentrische nationale Datenbank wurde gegründet und es ist geplant, die erste prospektive, kontrollierte Therapiestudie durchzuführen, um die Effekte der Hormonersatztherapie nach SHT zu evaluieren.
Die Auswirkung von hormonellen Exzessen auf pathophysiologische Mechanismen werden wir in einer interdisziplinären und großangelegten Forschungsarbeit analysieren. In klinischen Studien werden die neuropsychologischen, psychopathologischen und endokrinen Kenndaten von Patienten mit Akromegalie untersucht, die auch Aspekte wie Schmerz und Lebensqualität unter Medikation mit einschließen. Diese Aspekte der Erkrankung werden unterschätzt und ihnen wurden bislang noch nicht ausreichend Beachtung geschenkt.
Durch Einschluss unserer Patienten in eine Akromegalie-Datenbank ermittelten wir einen Anteil von ca. 30 % Patienten, die nicht ausreichend auf die Somatostatin-Analog-Therapie ansprachen. Durch eine kombinierte klinische/präklinische Verfahrensweise werden wir die molekularen Mechanismen der Resistenz gegen die Somatostatin-Analog-Behandlung identifizieren und als Projektleiter einer internationalen Multicenter-Akromegalie- Behandlungs-Studie die Wirksamkeit einer kombinierten Somatostatin/ Dopaminagonisten-Therapie untersuchen.
Präklinische Projekte
Das Hauptziel unserer präklinischen Studien an Hypophysentumoren ist es, die zugrundeliegenden pathogenetischen Mechanismen zu klären und neue Angriffspunkte für die Entwicklung innovativer und voraussichtlich besserer medikamentöser Behandlungskonzepte zu finden. In diesem Zusammenhang haben wir die Rolle des PI3 Kinase/Akt-Weges in der durch das Somatostatin-Analogon Octeotid vermittelten Wachstumshemmung von Hypophysentumor-Zellen durch den Somatostatin-Rezeptor-2 (SSTR-2) identifiziert. Aus diesem Grund werden nicht nur neue SSTR-2-Analoga wie Pasireotid in unserer Gruppe untersucht, sondern es wird auch das tumorhemmende Potential der PI3-Kinase-Pathway-Hemmer wie Rapamycin in Hypophysenadenomen erforscht.
Ein weiterer potentieller Wirkstoff, der durch unsere Gruppe identifiziert wurde und der für die Hemmung corticotropher Tumorzellfunktion/-Wachstums spezifisch ist, ist die Retinsäure (RS). Die Wirksamkeit von RS wurde bereits an Hunden nachgewiesen und in-vitro-Studien zum Wirkmechanismus von RS wurden in corticotrophen Tumorzell-Linien begonnen. Weitere Wirkstoff-Kandidaten, die als Hemmstoffe der Hypophysenadenom-Entwicklung fungieren, könnten mit den angiogenetischen Faktoren VEGF und PDGF und deren Rezeptoren (z. B. Imatinib) zusammenhängen, oder mit Komponenten des angeborenen Immunsystems, wie z. B. Toll-Rezeptor-4, NOD1, NOD2 und andere (z. B. Taxol) interferieren. Andere Faktoren, die Wachstum und Funktion der Hypophysenzellen regulieren, wie Angehörige der TGF-b-Familie (BMP-4, TGF-b1 bis TGF-b3, Aktivin) und Sonic hedgehog (Shh) und deren intrazelluläre Signaltransduktionswege könnten ebenfalls als potentielle Werkzeuge der Medikamentenentwicklung für Hypophysentumoren dienen (Fig. 2).
Innerhalb der Forschungsschwerpunkte des Instituts haben wir Untersuchungen der zentralen Mechanismen einer visceralen Adipositas begonnen. Im Rahmen einer epidemiologischen Studie wird untersucht, ob altersabhängige hormonelle Veränderungen die Entwicklung von Herzerkrankungen, Diabetes mellitus und psychiatrischen Störungen beeinflussen, und ob eine Depression ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre und metabolische Störungen ist. In einem kooperativen Ansatz werden wir versuchen, die Mechanismen zu identifizieren, durch die psychiatrische Patienten unter psychopharmakologischer Therapie eine viscerale Adipositas entwickeln und wie die Therapie mit Steroidhormonen die Körperzusammensetzung und psychische Verfassung von Transsexuellen beeinflusst. Es wurde eine Pilotstudie in Zusammenarbeit mit der NMR-Forschungsgruppe durchgeführt, um die Kernspintomographie als ein mögliches Werkzeug für die Diagnose der Körperzusammensetzung zu evaluieren. Daneben finden präklinische Studien zur Klärung der Rolle von verschiedenen Peptiden (Leptin, Neuromedin-U, CRH usw.), Endocannabinoiden, dem NAD-abhängigen Enzym Sirt1 und nukleärer Faktoren (z. B. PPAR-Gamma) für die metabolische Kontrolle statt. Das Hauptaugenmerk liegt auf antiadipös wirksamen Therapiestrategien auf Fettzellebene.
Funktionsstörungen von Hypophyse und Hypothalamus nach Schädel-Hirn-Trauma
Somatostatin-Signalweg in Hypophysentumorzellen
Transcriptional response to retinoic acid in corticotroph tumor cells
Angiogenese und Wachstumsstimulation bei Hypophysenadenomen
Bedeutung immunoendokriner Interaktionen für die Physiologie und Pathophysiologie der Hypophyse
Neuroendocrine regulation of metabolism and adipocyte function
Characterization of the role of RSUME in pituitary
Pathogenesis of intracranial tumors
Schlaf bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen
Effekte gegengeschlechtlicher Hormontherapie bei transsexuellen Patienten
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