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Rolle von Ghrelin in der Regulation von Schlaf, Hormonsekretion und Appetit

Das Peptid Ghrelin ist ein endogener Ligand des Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptors. Ghrelin ist an der Regulation der Hormonsekretion und des Energiehaushaltes beteiligt. Wir zeigten, dass die wiederholte Gabe von 4 x 50 µg Ghrelin zwischen 22 Uhr und 1 Uhr bei jungen gesunden Männern zu Anstiegen von Tiefschlaf, von langsamwelliger EEG-Aktivität, Wachstumshormon, Cortisol und Prolaktin führt. Die Antwort von Wachstumshormon auf Ghrelin war nach der ersten Injektion am deutlichsten und nach der vierten Injektion am geringsten ausgeprägt. Die Cortisol-Antwort zeigte ein gegenläufíges Muster. Die Effekte von Ghrelin auf den Schlaf und auf Wachstumshormon sind ähnlich denjenigen von Wachstumshormon freisetzendem Hormon (GHRH) bei jungen Männern. Hingegen wird Cortisol durch Ghrelin (und die synthetischen Wachstumshormon-Sekretagoge Growth Hormone Releasing Peptide-6 und Hexarelin) stimuliert, während es durch GHRH gehemmt wird. Wir nehmen an, dass Ghrelin ein körpereigener schlaffördernder Faktor ist und dass es als Bindeglied zwischen dem Hypothalamus-Hypophysen-Wachstumshormon- und dem Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HPA) System dient.

 

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Fig. 1. Effekte von Ghrelin auf die Delta-Power. Die akkumulierte Delta-Power (± SEM) während der Zeit im Bett nach der Injektion von 4 x 50 µg im Vergleich zu Placebo (n = 7). Graue Fläche: signifikante Veränderungen nach Ghrelin-Gabe. (Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E407-415, 2003 Weikel et al Fig 1, Copyright by The American Physiological Society, mit freundlicher Genehmigung).

 

 

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Fig. 2. Zeitlicher Verlauf der nächtlichen Plasmakonzentration der Hormone Wachstumshormon, ACTH, Cortisol und Prolaktin (Mittelwert ± SEM) nach intravenöser Injektion von 4 x 50 µg Ghrelin verglichen mit Placebo (n = 7). Die Pfeile bezeichnen die Zeitpunkte der Injektion. (Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E407-415, 2003 Weikel et al Fig 2, Copyright by The American Physiological Society, mit freundlicher Genehmigung).

 

Hingegen führte die Gabe von 4 x 50 µg Ghrelin in den frühen Morgenstunden zwischen 4 Uhr und 7 Uhr bei jungen gesunden Männern zu keinen Veränderungen des Schlaf-EEGs, während Wachstumshormon und Cortisol anstiegen. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die Wirkung von Ghrelin auf den Schlaf vom Zeitpunkt der Gabe abhängt. In ähnlicher Weise beeinflusst die Gabe von GHRH am frühen Morgen den Schlaf nicht. Bei jungen gesunden Frauen blieb der Schlaf nach Gabe von Ghrelin unverändert, während ähnlich wie bei Männern, Wachstumshormon und Cortisol anstiegen. Ähnlich wie nach GHRH gibt es also einen Geschlechtsunterschied in der Wirkung von Ghrelin auf den Schlaf.

Zum Teil andersartige Geschlechtsunterschiede fanden sich nach Gabe von Ghrelin bei unbehandelten Patienten mit Depression. Gabe von 4 x 50 µg Ghrelin verbesserte bei Männern den Schlaf und tendenziell die Ergebnisse der Selbstbeurteilung mit der Befindlichkeits-Skala. Bei weiblichen Patienten nahm die Menge an REM-Schlaf ab. Das Muster der Cortisol-Antwort auf Ghrelin-Gabe unterschied sich zwischen den Geschlechtern.

 

Zur Klärung der Zusammenhänge zwischen nächtlichen Ghrelin-Spiegeln, Schlaf und nächtlicher Ausschüttung von Wachstumshormon, Corticotropin (ACTH) und Cortisol untersuchten wir gleichzeitig Schlaf-EEG und die nächtliche Hormonsekretion gesunder Frauen und Männer. Eine signifikante Interaktion fand sich zwischen dem Geschlecht und dem Verlauf der Ghrelin-Konzentration im Zeitraum zwischen 20 Uhr und dem Schlafbeginn um 23 Uhr. Bei Männern fand sich ein kontinuierlicher Anstieg der Ghrelin-Spiegel vor Schlafbeginn. Hingegen fehlte bei Frauen eine Veränderung des Ghrelin-Verlaufs während der Nacht. Wir fanden eine Tendenz, dass Probanden mit hohen nächtlichen Ghrelin-Spiegeln weniger leichten Schlaf aufwiesen. Systematische Zusammenhänge zwischen Ghrelin, Schlaf-EEG und den anderen Hormonen fanden sich nicht. Insbesondere trat anders als beim Wachstumshormon kein nächtlicher Gipfel der Ghrelin-Ausschüttung auf.

 

In einer weiteren Studie verglichen wir Ghrelin-Spiegel zwischen den Nächten vor und nach 20-stündigem Schlafentzug. Im Vergleich zur Ausgangsnacht stieg Ghrelin nach Schlafentzug früher an und tendenziell war die Ghrelin-Sekretion in der ersten Nachthälfte höher. Dieses Ergebnis unterstützt die Sichtweise, dass Ghrelin eine schlaffördernde Substanz ist.

 

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Fig. 3. Nächtliche Sekretion von Ghrelin (Mittelwert ± SEM) in den Nächten vor und nach Schlafentzug. (Erschienen in Psychoneuroendocrinology (31), Schuessler et al, Nocturnal Ghrelin, ACTH, GH and cortisol secretion after sleep deprivation in humans, Fig 1 b, p. 915-923, Copyright 2006, mit der freundlichen Genehmigung von Elsevier).

 

Ghrelin beeinflusst die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse bei verschiedenen Tierarten, vor allem indem die Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) unterdrückt wird. Wir untersuchten die Wirkung von Ghrelin auf die Sekretion von LH und Testosteron bei jungen gesunden männlichen Probanden. Nach Gabe von Ghrelin sanken die Spiegel von LH und Testosteron ab. Ghrelin bewirkte sowohl eine Verzögerung wie eine Verringerung der Amplitude der LH-Pulse. Das Absinken von Testosteron trat etwa eine Stunde nach den Veränderungen der LH-Sekretion auf. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Testosteron-Suppression eine sekundäre Folge der Veränderungen der LH-Sekretion ist.

 

Um das Zusammenwirken von Ghrelin, GHRH und Corticotropin freisetzendem Hormon (CRH) in der Schlafregulation zu klären, durchliefen gesunde männliche Probanden eine Untersuchung, in der zufallsverteilt vier Behandlungen durchgeführt wurden: 1.) Placebo, 2.) Ghrelin alleine, 3.) Ghrelin + GHRH, 4.) Ghrelin + CRH. Im Vergleich zu Placebo nahm unter allen drei anderen Bedingungen die Menge an NonREM-Schlaf zu, während die Menge an REM-Schlaf abnahm. Interessanterweise war der Anstieg von NonREM-Schlaf unter der Kombination von Ghrelin und CRH am deutlichsten ausgeprägt. Unter dieser Kombination zeigte sich eine Schlafförderung auch durch eine Abnahme der im Wachzustand verbrachten Zeit. Außerdem nahm die REM-Latenz ab. CRH verstärkte die durch Ghrelin bedingte erhöhte Cortisol-Sekretion, beeinflusste aber nicht die Ausschüttung von Wachstumshormon. Umgekehrt verstärkte GHRH die erhöhte Wachstumshormon-Sekretion nach Ghrelin, beeinflusste aber nicht die Cortisol-Ausschüttung. Die Untersuchung bestätigt den schlaffördernden Effekt von Ghrelin bei jungen Männern. Dieser Effekt wurde sowohl unter GHRH wie unter CRH verstärkt. Überraschend ist die Beobachtung, dass CRH in Kombination mit Ghrelin Schlaf fördert, während CRH in früheren Untersuchungen nach alleiniger Gabe schlafstörend wirkte.

 

Bei einem Probanden kam es zu einem deutlichen Anstieg von Hunger nach einer Injektion von 100 µg Ghrelin beim Zubettgehen. Nach einmaliger Injektion von 100 µg Ghrelin am Morgen war der Appetit von 8 von 9 jungen gesunden Frauen und Männern vermehrt. Die Probanden berichteten eine länger dauernde deutliche bildliche Vorstellung ihrer Lieblingsmahlzeit. Die Spiegel von Leptin, einem die Nahrungsaufnahme hemmenden körpereigenem Faktor, blieben unverändert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Rolle von Ghrelin in der Regulation des Essens bei Menschen komplexer ist, als bislang angenommen wurde. Zusätzlich zur Stimulation von Appetit scheinen kognitive Funktionen von Ghrelin beeinflusst zu werden. Exogen zugeführtes Ghrelin kann offenbar unabhängig von einer akuten Wirkung auf Leptin den Appetit steigern.

 

Interessanterweise fanden wir bei einer Patientin mit nächtlichen Heißhungerattacken im Vergleich zu gesunden Frauen deutlich erhöhte nächtliche Ghrelin-Spiegel.

 

Beteiligte Arbeitsgruppen:

linkWebsiteAG Axel Steiger: Petra Schüssler, Michael Kluge

linkWebsiteAG Manfred Uhr

 

Publikationen:

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